诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

什么样的网络文学改编能成功？胜出的仍是新意******

　　作者：李　玮

　　当下，网络文学仍然是影视剧改编的重要源头。仅以2022年整年上架播出并较有影响的约50部网络文学改编剧为例可以看出，相较于往年，2022年的网改剧的题材更加丰富，设定也更多元。虽然改编剧类型繁多，改编成败也不能随意归因，但如果在网络文学原创内容的发展脉络上审度，得失仍有迹可循。当网络文学影视转化产业链愈加成熟时，网络文学的升级迭代也更深入地影响到网改剧的面貌。

　　过去一年网文改编剧最亮眼的作品，当属《开端》，改编自祈祷君在晋江文学城连载的同名小说。它把“时间循环”引入到日常生活场景中，采用近年网络文学中流行的“虚拟人生”的设定方式，将其与故事巧妙结合，从悬念、解密到拯救，整体叙事丝丝入扣，在数据和口碑两方面均获得成功，被认为是继《庆余年》后网改剧的又一“开端”。之后播出的改编自缘何故同名小说的《反转人生》和改编自长洱同名小说的《天才基本法》亦属同类。《反转人生》和《天才基本法》都是近年来网络文学领域体量不大但热度颇高的作品，前者让男女主互换身体，后者采用平行时空，仅设定本身就使改编自带热度。

　　高概念，新设定之外，此类网文书写现实的深度也值得关注，而影视改编较成功的作品，往往能够保留原著中的现实关怀和思考深度。如果《开端》仅仅是类似拯救公交车的“游戏”，它的精彩必会大打折扣。改编没有回避原著中关注的失独、网暴、猥亵等社会问题，也保留了“探案”串联起的各个小人物的故事，由此意义更加丰富。但《反转人生》把贫富差别的社会问题简化为一个搞笑的故事，《天才基本法》也忽略了原著对“天才的单维性”“奥数意义”“改变的主体”等问题的继续追踪，于是，两部剧缺少了本可以有的纵深感。

　　从类型而言，网络文学改编剧中成扎堆之势的仍是现代言情剧，可以说贯穿了整个2022年，在网文改编剧类型中占一半以上。去除言情的油腻套路，还原感情的生活质感，并增加职场线、亲情线是其中较为成功者给出的启示。

　　改编自叶斐然同名小说的《才不要和老板谈恋爱》，对原著的改变可谓大刀阔斧，核心要义就是“去形衍魂”，保留着核心理念与线索情节，同时进行了一场更加集中化、戏剧性、细节性的出色处理。原著是一个较为简单的甜宠结构，影视剧在保留原著的时空逻辑、男女主的感情线的基础上，自己增添了亲情线、成长线和职业线，并且删除了一系列常处在崩人设边缘的暧昧场景，让情节内容的现实性更强，擦除了无关紧要的赘笔，并去除了女配的低级心机设定和男配的扁平化标签。改编自柏林石匠《写给医生的报告》的《余生，请多指教》，亦是这样一部去油去腻的甜宠剧。在日常职业和生活中展开剧情，绕开浮夸，去除没必要的误会，男二女二的捉弄也不过分，《余生》给甜宠剧适当做减法，又加以职场线和亲情线做中和，由此不招黑不拉垮，甜而不腻。与此同时，现代言情剧的职场线受到重视后，职场设定开始具体化，涉及不同的领域，《才不要》讨论法律条款问题，改编自红九同名小说的《请叫我总监》体现投资理念，改编自Twen t i ne网络文学作品《打火机与公主裙》的《点燃我，温暖你》则讲述编程创业。当然，这些职场设定仍然不够专业，剧作对职场的理解仍停留在内斗的基础上，没能深入探讨各类专业性问题。

　　网文改编的古偶剧较之前一年成绩有所提高。同样改编自晋江资深作者九鹭非香的作品，《与君初相识·恰似故人归》（原著为《驭鲛记》）和《苍兰诀》故事结构皆较为精巧，仙侠设定围绕核心矛盾展开，冲突集中不枝蔓，人设讨喜，人物的转变过渡也比较自然。特别是两部仙侠的元素都有创新。《驭鲛记》开篇女强男弱，反向人设是近来网文写作中比较受欢迎的做法。《苍兰诀》则运用了“互换身体”具有热度的设计，在反差人设间制造误会，在既有古偶甜虐设计的基础上增加了轻松搞笑的戏剧性。这两部仙侠剧的成功固然有九鹭非香IP加持的因素，但小结构与新元素亦是重要原因。以写“宅斗文”闻名的关心则乱的小说《星汉灿烂，幸甚至哉》被改编为《星汉灿烂·月升沧海》，虽然制作精良，演员演技也皆可圈可点，但显然宅斗剧的势能正在减少，较之此前的《知否知否应是绿肥红瘦》也显逊色。另一部同是赵露思主演的《且试天下》，改编自倾泠月的同名小说，是大女主题材。男女主双商皆在线，旗鼓相当，且有冲突。该剧改编和制作也在水平线上，但以权斗、谋划为主线的大女主剧重复率亦有些高。

　　过去一年，古偶改编剧的“黑马”当属《卿卿日常》。其原著是晋江作者多木木多的代表作《清穿日常》，作为网络小说热度并不高，整体构思也较为平淡。但影视剧改动非常大，重新嵌套世界观，将时间线上的价值观区别做成空间上的地域性问题。这部剧甚至没能设定主要的核心矛盾，虽然说有“女主助攻，男主上位”的设置，但叙事经常偏离该主题。与其说这是一部权谋剧，不如说是一部概念剧。设定主打“反套路轻喜剧”，反复宣扬“姐妹团建，男人走开”的概念，所以每一位女性人物都被充分地叙述，她们的理想、愿景也被足够照顾。全剧几乎不存在女性为难女性的情节，而是让“娘子军”与陈规陋习斗争，以“北川改变选聘儿媳为选拔女官”为结局。

　　悬疑剧中属于网络文学改编的只有一部《消失的孩子》。该剧改编自豆瓣阅读作者贝客邦的《海葵》，最为精彩之处在于叙述的方式。这也延续了其原著小说的特质：多人物视点与多重时空的交叠和错落。虽然改编剧因镜头过于晃动，叙事过于细碎被批评，但这仍然可以被视为豆瓣阅读悬疑文改编的一个好的开始。豆瓣阅读悬疑文的异军突起是近年网络文学发展的重要现象，诸多作品的影视版权相继被出售，可以预想接下来几年悬疑剧将集中出现，豆阅的作品质量也将成为改编质量的基础和保证。

　　过去一年，曾经老牌热门IP作者都有作品被改编上架。《今生有你》改编自“言情天后”匪我思存的《爱你是最好的时光》，《镜·双城》改编自新武侠代表作家沧月的同名小说。两部小说都吸粉无数，但影视改编的热度不高，这与虐文和武侠的整体衰落亦有关。《大江大河》和《都挺好》的作者阿耐亦有两部小说《相逢时节》和《不得往生》被改编为《落花时节》和《风吹半夏》播出，其中《风吹半夏》以“钢铁女主”的人设，叙述改革开放过程中资本兴起的功与过，罪与罚。虽然作品是2005年的老文，但无论是人设还是题材，在当下都颇有热度。当纯文学和网络文学诸多作家都在重述改革开放时，《风吹半夏》的播出不仅吹了一股年代复古风，也为2022年度的网文改编画上了浓墨重彩的句号。随后无论是《浮图缘》还是《墨白》，都未能收获足够的话题度。

　　网改剧一直紧跟网络文学的发展潮流。从最初的《甄嬛传》《琅琊榜》《花千骨》到《庆余年》《赘婿》《大江大河》等，宫斗、宅斗，权谋、仙侠，或是现实题材，优秀的网络文学为影视不仅提供了完整成熟的好故事，也助推着影视剧想象力的前行。2021年，以权斗加言情为主线的大女主文式微，女频网络文学中开始大量出现职业线，古代言情中顺理成章地盛行起“仵作文”。敏锐的制片方抓住少谈恋爱专心事业的仵作文潮流，便有了当年的小成本爆款剧《御赐小仵作》。2022年较为成功的小制作爆款剧《开端》《卿卿日常》等亦是跟上网络文学原创内容创新的潮流。相较于已然过时的数据，或是想当然的“流行”，抓住原创内容的迭代升级是制作成功的网文改编剧的关键。（李玮，南京师范大学文学院教授）